Historia dzisiejszego Krzyża Wielkopolskiego sięga początków XVIII wieku. Wówczas to w 1701 roku u ujścia Drawy i Noteci, właściciel pobliskiego Wielenia Jan Kazimierz Sapieha – na gruntach wsi Drawiny – zakłada wieś, którą nazwano Oleandry Sapieżyńskie. Ponieważ była to zbyt trudna nazwa do wymówienia dla części cudzoziemskich osadników, wkrótce zaczęto używać nazwy Łokacz Mały. Osada była niewielka, zasiedlona polskimi rolnikami.
Do 1772 roku wieś leżała w granicach Rzeczypospolitej, jednak w wyniku I rozbioru Polski tereny te przeszły pod panowanie pruskie. Pod koniec  XVIII wieku właścicielka Wielenia księżna Joanna Sapieżyna, do której należał także Łokacz Mały sprzedała część swoich dóbr i przeszły one w ręce niemieckie. Od tego czasu zaczęto używać nazwy Łokacz Wielki. Do połowy XIX wieku była to cicha osada, której mieszkańcy zajmowali się uprawą roli i hodowlą zwierząt.
Sytuacja zmieniła się poważnie dopiero w II połowie XIX wieku, w okresie, gdy zaczęto budować linie kolejowe z Poznania do Szczecina w 1848 roku i z Berlina do Bydgoszczy w 1851 roku. Skrzyżowanie linii kolejowych na terenie osady Łokacz stało się faktem. Wkrótce zaczęło przybywać dróg żelaznych – w 1858 roku uruchomiono linie Krzyż -Kostrzyn – Frankfurt n/Odrą. Wówczas po raz pierwszy pojawiła się nazwa Krzyż (niem. Kreuz).
Wraz z rozwojem kolei przybywało mieszkańców, a wraz z nimi coraz więcej domów. Początkowo mieszkańcy osady, zarówno do kościoła jak i dzieci do szkoły, musieli chodzić do pobliskiego Łokacza Wielkiego. Trwało to do 1854 roku, kiedy to założono pierwszą szkołę i wybudowano pierwszą salę modlitwy. W latach 1880-90 Krzyż liczył sobie 52 domy i 353 mieszkańców.
W 1882 roku powstała tu gmina ewangelicka oraz wzniesiono kościół ewangelicki (dziś kościół pw. św. Antoniego), który poświęcono 2.10.1882 roku.
W 1896 roku można było dojechać z Krzyża do Rogoźna, a w 1899 została poprowadzona linia kolejowa z Krzyża do Człopy, z przedłużeniem do Wałcza (1904). W latach 1912-1913 wybudowany został duży kolejowy dworzec przeładunkowy. Biorąc pod uwagę fakt, iż potrzeby transportowe były znaczne, w roku 1912 rozpoczęto budowę portu na Noteci, w rejonie Krzyża.
W 1918 roku w czasie Powstania Wielkopolskiego powstańcy dotarli do linii Noteci. Długi czas toczyły się tu ciężkie walki, chodziło bowiem o zajęcie zarówno węzła kolejowego, jak i okolicznych wsi i miast. Ostatecznie na mocy Traktatu Wersalskiego granica Polski międzywojennej biegła nad Notecią zaledwie 2 kilometry od Krzyża. Niestety Krzyż w tym czasie nie wrócił jeszcze w obręb granic Polski i stał się niemiecką stacją graniczną. Według spisu ludności w 1925 roku osada liczyła 4.774 mieszkańców, a w 1938 blisko 5.000.
W 1936 roku Krzyż otrzymał prawa miejskie, kiedy faktycznie był dużym i prężnie rozwijającym się ośrodkiem. Nowo powstałemu miastu nadany został herb, nawiązujący do przeszłości. Przyjęto prawą część herbu rodowego Sapiehów – biały (srebrny) krzyż na czerwonym tle.
Przełom lat 1944-1945 był dla Krzyża i okolic bardzo ciężki. Przez miasto i węzeł kolejowy przemierzały olbrzymie transporty wojsk niemieckich i ludności ewakuowanej ze wschodu. 27 stycznia 1945 roku Krzyż został po ciężkich walkach wyzwolony i przywrócony do Macierzy.
Po II Wojnie Światowej kościół pw. św. Antoniego, który poświęcono 12.06.1946 roku, stał się kościołem pomocniczym parafii pw. Najświętszego Serca Pana Jezusa. Do 7 lipca 1963 roku duszpasterstwo prowadzili Ojcowie Kapucyni, którzy przekazali parafię Księżom Salwatorianom.
W dniu 24 VIII 1999 roku ksiądz biskup Marian Gołębiewski utworzył nową parafię pod wezwaniem św. Antoniego, do której należy część miasta Krzyż Wlkp. oraz wioski: Drawiny z kościołem św. Józefa, Przeborowo z kaplicą MB Częstochowskiej, Bielice Nowe, Łokacz Wielki i część Lubcza Wielkiego.
Pierwsza Msza Św. po kapitalnym remoncie kościoła została odprawiona 25.09.1999 roku.